A Intervenção Precoce nas doenças alergias

                     Intervenção Precoce nas Doenças Alérgicas

                          Early Intervention in Allergic Diseases

Ataualpa P. Reis*

                     Prof. de Pós Graduação Convidado do Instituto de Ciências Biológicas da
                     UFMG e da Santa Casa de Misericórdia de Belo Horizonte

        
         Ataualpa P. Reis
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Introdução

          O aumento das doenças alérgicas no mundo e no Brasil não pode ser explicado apenas pelo fator genético1.Um dos grandes motivos apontados tem sido a modificação do estilo de vida e o cada vez maior conforto dos lares; cada vez mais as pessoas passam mais tempo de suas vidas dentro dos lares e cada vez mais existem reservatórios ambientais para os ácaros, pelos de animais domésticos, fungos e restos de baratas que aumentam a exposição e a sensibilização dos indivíduos a estes alérgenos2-4.
   Outros fatores tais como alimentação materna e na primeira infância, endotoxinas bacterianas, exposição a produtos químicos  oriundos do tabagismo materno intraútero  ou nos primeiros anos, infecções virais, têm sido apontadas5-8.
   O “timing” desta sensibilização ocorre principalmente entre os 1 e 2 anos de idade9, embora algumas sensibilizações possam ocorrer intra-útero a partir de  6 meses de gestação e podem ter influência neste “timing”.Existe resposta imunoproliferativa a alérgenos com as células mono-nucleares do feto e também sensibilizações in útero a alérgenos inalatórios foram observadas, sugerindo que o comprometimento do sistema imunológico fetal com desvio de Th-2 para doença alérgica já ocorre a este nível10.Isto tem  importância prática, pois a prevenção das atopias deve ser precoce, desde intervenções maternas, até nos primeiros anos de vida e posteriormente no desenvolvimento da criança.

Desenvolvimento do Sistema Imunológico e riscos para Doenças Alérgicas

 

Um “milieu”Th-2 placentário é importante para a sobrevivência da gestação a termo e está presente no útero.Algumas sensibilizações a antígenos alimentares e inalatórios podem ser observadas na  vida intra-uterina já no segundo trimestre da gravidez.Recentemente se demonstrou a presença de pequenas quantidades de alérgenos na circulação materna, no líquido anminiótico e células mononucleares sensibilizadas a b lactoglobulina do leite de vaca, ovoalbumina do ovo e Der p 1 de ácaros ambientais na 22a. semana de gestação11.Assim, ao nascimento, existe um padrão de resposta Th-2 e que é associado com citocinas pró-inflamatórias, incluindo IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL10 e IL-13, que por sua vez são indutoras da produção de IgE e eosinofilia tecidual, características da reação alérgica12. Se a mãe for atópica este “milieu”é mais pronunciado do que na mãe não atópica, existindo mais IL-10 e IgE no líquido anminiótico da mãe atópica.É provável que a alimentação da mãe possa ter influência no feto13, assim como esta documentada a influência de consumo de cigarro na gestação e asma na criança7.Após o nascimento, a maturação do sistema imunológico é caracterizada por um desenvolvimento balanceado do Th-1/Th-2; a eficiência e a cinética deste processo é determinada hereditariamente, mas pode ser influenciada consideravelmente pelo meio ambiente em que a criança cresce14.O padrão Th-2 é característico ao nascimento e várias respostas imunológicas a alérgenos são já detectadas.Logo após, e durante os primeiros anos de vida, a resposta imunológica vai sendo modificada e a expressão de citocinas Th-1 aumenta, bem como anticorpos da classe IgG, particularmente IgG1.Este desvio da resposta imunológica ocorre mais rapidamente para antígenos alimentares do que para os inalatórios e muito mais prontamente em não atópicos do que em atópicos.Portanto o padrão Th-1 contrabalança o Th-2, que é particularmente atópico, e se caracteriza principalmente pelo aumento do IFN-g(interferon gama).
O padrão Th-2 pode aumentar nos primeiros anos devido à exposição da criança ao meio ambiente, a alimentação, a infecção por vírus, a fumaça de cigarro, e a dominância deste padrão pode ser reinforçada a cada reexposição ao mesmo antígeno, em um processo descrito como “locking” da resposta imunológica a um determinado padrão polarizado de resposta15.
Percebe-se a este nível, que a intervenção precoce sobre o sistema imunológico deve se dar nesta fase inicial do desenvolvimento, ou antes, na fase fetal e que o importante é estimular o padrão Th-1 que contrabalança favoravelmente ao Th-2, o que pode ser feito mediante estímulos específicos ou o controle de  maiores estímulos ao Th-2.

Exposição ao Ambiente Doméstico

 

Embora  seja discutível,  a exposição materna a alérgenos do ambiente durante a gestação pode ter importância no desvio Th-2 ao nascimento e além10.No entanto, após o nascimento, é conhecida a associação entre alérgenos ambientais e asma16-17, bem como a relação quantitativa entre exposição e sensibilização18, embora também este assunto hoje mereça discussão, pois alguns trabalhos recentes demonstram o contrário, ou seja, grande exposição induzindo tolerância imunológica e falta de resposta antigênica a antígenos de gato19.
Foi demonstrado que a sensibilização a antígenos domiciliares após o nascimento e até os 3 anos de idade é da maior importância, e medidas profiláticas têm que ser tomadas neste período para se evitar principalmente a consolidação da alergia respiratória 20.
Vários estudos prospectivos de prevenção primária de asma e alergias têm sido realizados.O estudo da Ilha de Wight produziu as primeiras indicações de que, mesmo uma modesta modificação no nível de alergenos nas casas das crianças atópicas, pode produzir uma redução da prevalência na sensibilização e crises de asma durante os primeiros anos de vida21.
O estudo MAAS(Manchester Asthma and Allergy Study) prospectivo e randomizado, pré-natal e em paralelo, concluiu que, vivendo em ambiente com poucos alérgenos, se reduz o risco de sensibilização primária e desenvolvimento de asma e doenças atópicas nas crianças22.
Em trabalhos anteriores temos demonstrado que, mesmo na doença asmática alérgica instalada, é possível melhorar as provas respiratórias, os sintomas e o consumo de medicamentos somente com medidas de controle ambiental que reduzem os níveis de alérgenos no ambiente domiciliar23-25.
Outros estudos como o CHAPS(Childhood Asthma Prevention Study) em Southampton,Inglaterra e o PIAMA(Study on the Prevention and Incidence of Asthma and Mite Allergy) na Holanda estão em andamento e se baseiam no estudo prospectivo de redução de alergenos ambientais e menos patologias alérgicas.
Em relação à exposição ambiental a alérgenos de animais domésticos, tais como o cachorro e o gato, alguns trabalhos demonstram a clara associação entre exposição e sensibilização com IgE específica e doença alérgica mais tarde na infância26-27, enquanto outros demonstram, ao contrário, aparente efeito protetor28-29.No momento é difícil explicar estes resultados diferentes entre os estudos, porém estudos prospectivos indicam que níveis baixos de alérgenos de gato são associados com risco de sensibilização e parece haver associação entre dose de exposição e resposta, pelo menos nos primeiros anos de vida20.Já aqueles indivíduos expostos a alto nível de alérgeno de gato podem inicialmente desenvolver uma resposta IgE, mas depois vão desenvolver uma resposta Th-2 modificada em forma de tolerância e produção de IgG e IgG4 predominante e que levará a diminuição do risco de asma na infância30-31.
Tabagismo materno durante a gestação e nos primeiros anos de vida da criança está correlacionado com aumento de asma diagnosticada por médico, devendo a intervenção precoce atingir a mãe já na gestação7.

Fatores Infecciosos e Doenças Alérgicas

Vírus parainfluenza e sincicial respiratório(VSR) em crianças até 6 anos de idade estão relacionados com aumento de asma mais tarde, mas estes vírus não têm esta influência quando acometem crianças maiores de 6 anos32.
Recentemente se documentou, paradoxalmente, que vírus comuns do resfriado, acometendo crianças de baixa idade, estão correlacionados com menor risco de asma a partir dos 7 anos33.Isto é bastante consistente com o fato, bem documentado, de que crianças que se desenvolvem dentro de grandes famílias ou em creches são menos propensas a apresentar asma mais tarde34.
Endotoxinas bacterianas consistem numa família de moléculas polissacarídeas que são parte integrante da membrana externa de bactérias e têm sido apontadas como estimuladoras de Th-1, resposta que contrabalança os efeitos negativos da resposta Th-2. Levantamentos epidemiológicos têm demonstrado que crianças criadas em cidade, quando comparadas com crianças criadas em ambiente rural e expostas a contatos muito mais repetitivos a endotoxinas presentes em currais e outros locais com animais, têm maior prevalência de asma.Haveria então um efeito protetor da endotoxina, o que é consistente com a “hipótese higiênica”para explicar menor incidência de patologias alérgicas em crianças de meio rural.De fato o estilo de vida rural, principalmente em fazendas, expõe a criança a contatos com animais em estábulo ou em currais e ao uso de leite não pasteurizado que teriam bactérias e endotoxinas6,35-39.

Intervenção com Farmacoterapia

A intervenção precoce com farmacoterapia tem suporte no conceito de que, mesmo na doença já estabelecida,a intervenção secundária na  asma  evitaria o remodelamento que altera a estrutura tecidual da árvore brônquica e que é um componente irreversível de limitação do fluxo aéreo.Este remodelamento inclui lesão epitelial, hiperplasia e hipertrofia das glândulas mucosas, fibrose de submucosa, hipertrofia e hiperplasia de músculos lisos40.De fato alguns estudos documentam menor efeito de corticóide inalado sobre a asma quando instituídos muitos anos após a sua instalação41-42.
Os recentes Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma do NHI(National Institutes of Health) e III Consenso Brasileiro no Manejo da Asma de 200243-44, preconizam que:
-a intervenção precoce com corticosteróide inalado pode controlar a asma e normalizar as funções pulmonares, levantando dúvida, no entanto, se pode alterar o curso natural da doença;
-os antiinflamatórios cromoglicato e nedocromil são terapia alternativa, mas não preferida para a asma persistente leve e moderada e também usados para prevenção antes de exercício ou inevitáveis exposições a alérgenos;
-os beta 2 agonistas de ação prolongada, usados em associação com os corticóides inalados, são a terapia preferida para controle em longo prazo e prevenção dos sintomas de asma persistente moderada e grave, sendo também considerados poupadores de corticóide;
-os antileucotrienos montelukaste(para uso em crianças acima de 2 anos) e zafirlukaste(para crianças acima de 6 anos)são terapia alternativa, mas não preferida, para o tratamento de asma persistente leve ou moderada e podem ser usados em combinação com corticóide inalado na asma persistente moderada.
O estudo CAMP(Childhood Asthma Management Program)45, iniciado em 1991 e com duração de 6 anos, observando crianças asmáticas em uso de budesonida ou nedocromil e que ainda continua nos EEUU, concluiu que ambos melhoram as funções pulmonares baseados em escores clínicos e uso da medicação de resgate, embora as provas funcionais respiratórias não tivessem melhorado46.
O estudo multicêntrico PEAK(Prevention of Early Asthma in Kids)foi recentemente iniciado e pretende observar o efeito de corticóide inalado em  crianças de 2 a 4 anos e  durante 2 anos, e principalmente, concluir se esta terapia continuada em idade baixa pode prevenir asma persistente mais tarde.
Em Belo Horizonte, MG, está sendo desenvolvido um programa de longo prazo aplicado pela Prefeitura em Postos de Saúde e de acordo com a orientação do GINA(Global Initiative for Asthma) da WHO/NHLBI(Organização Mundial da Saúde e National Heart Lung and Blood Institute).Neste programa estão engajadas 6.140 crianças com asma persistente e se fornece corticóide inalado para uso constante e beta 2 agonista inalado de resgate, associados à orientação de controle ambiental.O resultado atual tem demonstrado a diminuição em 80% das internações hospitalares para tratamento de asma47.
Até mesmo o uso prolongado de corticóide intranasal pode proteger contra exacerbações da asma48, bem como reduz hiperreatividade brônquica e melhora os sintomas asmáticos49-50, evidenciando o conceito de que as intervenções nas vias aéreas superiores podem influenciar favoravelmente nas vias aéreas inferiores, de acordo com o postulado pelo ARIA Workshop Report(Allergic Rhinitis and Its Impact on Asthma)51.
O estudo ETAC(Early Treatment of the Atopic Child)usando o antihistamínico cetirizina em crianças de 1 e 2 anos de idade e portadoras de atopia por 18 meses, concluiu por menor incidência de asma neste período e por outros 18 meses seguintes, quando comparados com o placebo52, abrindo a perspectiva, aliás, já citada anteriormente53, do uso preventivo de antihistamínico em asma brônquica.

Intervenção com Imunoterapia

A  imunoterapia com alérgenos sensibilizantes pode reduzir sintomas de asma e rinite alérgicas, bem como o uso de medicamentos, quando comparados ao placebo(WHO-position paper-1998)54.A  imunoterapia precoce e antes dos 3 anos de idade leva a mudança do padrão imunológico de Th-2 para Th-1, podendo aí mudar o curso natural da doença alérgica, o que nenhuma das outras intervenções é capaz de fazer55.O estudo multicêntrico europeu denominado PAT(Preventive Allergy Treatment-Study)demonstrou que imunoterapia por 2 anos em crianças portadoras de rinoconjuntivite alérgica pode reduzir o desenvolvimento de asma56. Além disto um tratamento durante 3 anos com imunoterapia específica em crianças asmáticas monosensibilizadas mostrou melhora acentuada dos sintomas e uso de medicamentos, bem como nenhuma nova sensibilização foi demonstrada57.A suspensão da imunoterapia não alterou a evolução favorável de diminuição dos sintomas e uso de medicação nos anos seguintes, demonstrando o efeito duradouro da imunoterapia58.Ao contrário do WHO-position paper-199854, o ARIA-200152 conclui na secção sobre imunoterapia que “altas doses” de alérgenos específicos podem ser indicadas como imunoterapia nasal ou sub-lingual, abrindo uma perspectiva para este tipo de tratamento em crianças.

Conclusões

A maioria das doenças alérgicas aparece cedo na vida, antes dos 5 anos de idade.Identificar as crianças propensas a estas doenças e desenvolver mecanismos de se evitar este caminho natural é um dos desafios científicos atuais, e tem grande implicação na prevenção e no tratamento em longo prazo.A história familiar atópica parece ser uma das  predisposições mais fortes e, embora não possamos mudar a estrutura genética podemos prever e até alterar o caminho natural. Evitar a exposição materna a alguns alérgenos sabidamente sensibilizantes pode ser um caminho de prevenção, como é também o caso de se evitar a exposição a produtos químicos do cigarro em uso pela mãe.A exposição precoce e permanente a alérgenos ambientais, como é o caso de exposição aos ácaros domiciliares, é sabidamente um risco para desenvolver sibilância mais tarde, e podemos fazer controle ambiental da exposição e diminuir ou evitar tal risco; evitar que a criança atópica se alimente de leite de vaca, e deixa-la amamentar ao seio materno o maior tempo possível, diminui o risco de desenvolver  doença atópica 2.Em contraste, a exposição precoce a antígenos bacterianos cedo na infância,  capazes de estimular o padrão imunológico Th-1 , pode reverter uma tendência  a atopia, sabendo-se também que a imunoterapia precoce pode até alterar o curso natural das alergias, revertendo o desenvolvimento de Th-2 para Th-1 do sistema imunológico.
Definir estratégias de intervenção precoce é política importante de se evitar doenças crônicas, com grande melhora do custo/benefício pessoal e de uso de recursos públicos no tratamento de algumas patologias onde se destacam as intervenções precoces na asma.

        

Notícias
  • Diretor Médico.
  • Professor Convidado de Pós Graduação da UFMG e Santa Casa de Belo Horizonte.
  • Doutor em Imunologia pela
  • Bioquímica da UFMG.
  • Ex-presidente da Soc. Brasileira de Alergia e Imunopatologia-MG.
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