Intervenção Precoce nas Doenças Alérgicas

Early Intervention in Allergic Diseases

Ataualpa P. Reis*

Prof. de Pós Graduação Convidado do Instituto de Ciências Biológicas da

UFMG e da Santa Casa de Misericórdia de Belo Horizonte

Ataualpa P. Reis

Av.Bandeirantes 1764

30315.000-Belo Horizonte, MG.

Tel·(31) 3221-9900 e fax (31)3221-8476

Email: alergia@alergiabr.com.br




















Resumo

Objetivo: A intervenção precoce é importante na estratégia global de se evitar ou tratar a doença alérgica.Discute-se o papel que representam a alimentação, as infecções, as exposições a alergenos ambientais e à fumaça de cigarro no inicio da vida de uma criança, bem como os mecanismos prováveis de intervenção para se evitar ou minimizar alergias no futuro.

Método: Análise crítica e objetiva da literatura médica, obtida por pesquisa da MEDLINE, revendo as influências sobre as doenças alérgicas e os mecanismos de reverte-las.

Resultados: A história familiar atópica é um grande indicativo de doença alérgica na criança. Controlar a alimentação da mãe e da criança, evitar infecções virais prematuras, evitar exposição à fumaça do cigarro e sobretudo controlar o ambiente domiciliar leva ao controle do Th-2 no balanço Th-1/Th-2 do sistema imune.Por outro lado o estímulo do Th-1 por endotoxinas bacterianas ou imunoterapia específica poderia diminuir a prevalência das doenças alérgicas pelo aumento das IgG e diminuição das IgEs.

Conclusões: O curso natural da doença alérgica é o desbalanço do compartimento Th-2 do sistema imune Th-1/Th-2. É possível se fazer intervenções precoces para controlar a expansão clonal Th-2 com medidas de controle ambiental, controle alimentar, proteger contra infecções virais e evitar exposição a alergenos da fumaça de cigarro.É possível também intervir precocemente e expandir o compartimento Th-1, que contrabalança o Th-2, e diminuir a prevalência da alergia, estimulando-se com endotoxinas bacterianas ou imunoterapia específica.A intervenção secundária e terciária com farmacoterapia é importante no controle da fase crônica desfavorável da patologia alérgica e talvez possa até reverte-la.

Descritores: intervenção precoce; alergia; criança; asma.




























Abstract

Objective: Early intervention is very important in the global strategy of to avoid or to treat allergic diseases. In discussion is the importance of foods, infections, environmental conditions and the exposition to the tobacco smoke allergens, early in infancy, as well as the possible mechanisms of intervention to avoid or minimize allergies in the future.

Methods: Critical and objective analysis of the medical literature using MEDLINE and to review some influences on the allergic diseases and the mechanisms to overcome them.

Results: History of atopy is considered a high possibility of allergy in the future. To control the feeding of mother and child, to avoid early viral infections, to control de exposition to the tobacco smoke and mainly to control the domestic environment is a efficient mechanism to manipulate the immune response towards to reduce Th-2 bias in the Th-1/Th-2 immune balance. On the other side, stimulation of the Th-1 with endotoxin or early specific immunotherapy could reduce the prevalence of allergic diseases with augmentation of IgG and less IgE.

Conclusion: The natural course of the allergic disease is the imbalance of the Th-1/Th-2 immune system towards the Th-2 compartment. It is possible to control the extension of the Th-2 by early intervention on the environment, foods, and viral infection and in the exposition of tobacco smoke allergens. It is also possible the early intervention toward the extension of the Th-1 compartment in order to overcome the prevalence of allergy by stimulation with bacterial endotoxin or specific immunotherapy. The secondary and tertiary interventions with pharmacotherapy are important in the control of the chronic stage of the allergic pathology and could even reduce it.

Descritores:early intervention;allergy;children;asthma





























Introdução


O aumento das doenças alérgicas no mundo e no Brasil não pode ser explicado apenas pelo fator genético1.Um dos grandes motivos apontados tem sido a modificação do estilo de vida e o cada vez maior conforto dos lares; cada vez mais as pessoas passam mais tempo de suas vidas dentro dos lares e cada vez mais existem reservatórios ambientais para os ácaros, pelos de animais domésticos, fungos e restos de baratas que aumentam a exposição e a sensibilização dos indivíduos a estes alergenos2-4.

Outros fatores tais como alimentação materna e na primeira infância, endotoxinas bacterianas, exposição a antígenos da fumaça de cigarro intraútero ou nos primeiros anos, infecções virais, têm sido apontadas5-8.

O “timing” desta sensibilização ocorre principalmente entre os 1 e 2 anos de idade9, embora algumas sensibilizações possam ocorrer intra-útero a partir de 6 meses de gestação e podem ter influência neste “timing”.Existe resposta imunoproliferativa a alergenos com as células mono-nucleares do feto e também sensibilizações in útero a alergenos inalatórios foram observadas, sugerindo que o comprometimento do sistema imune fetal com desvio de Th-2 para doença alérgica já ocorre a este nível10.Isto tem bastante importância prática, pois a prevenção das atopias deve ser precoce, desde intervenções maternas, até nos primeiros anos de vida e posteriormente no desenvolvimento da criança.

    Desenvolvimento do Sistema Imune e riscos para Doenças Alérgicas


Um “milieu”Th-2 placentário é importante para a sobrevivência da gestação a termo e está presente no útero.Algumas sensibilizações a antígenos alimentares e inalatórios podem ser observadas na vida intra-uterina já no segundo trimestre da gravidez.Recentemente se demonstrou a presença de pequenas quantidades de alergenos na circulação materna, no líquido anminiótico e células mononucleares sensibilizadas a b lactoglobulina do leite de vaca, ovoalbumina do ovo e Der p 1 de ácaros ambientais na 22 semanas de gestação11.Assim, ao nascimento, existe um padrão de resposta Th-2 e que é associado com citocinas pró-inflamatórias, incluindo IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL10 e IL-13, que por sua vez são indutoras da produção de IgE e eosinofilia tecidual, características da reação alérgica12. Se a mãe for atópica este “milieu”é mais pronunciado do que na mãe não atópica, existindo mais IL-10 e IgE no líquido anminiótico da mãe atópica.É provável que a alimentação da mãe possa ter influência no feto13, assim como esta documentada a influência de consumo de cigarro na gestação e asma na criança7.Após o nascimento, a maturação do sistema imune é caracterizada por um desenvolvimento balanceado do Th-1/Th-2; a eficiência e a cinética deste processo é determinada hereditariamente, mas pode ser influenciada consideravelmente pelo meio ambiente em que a criança cresce14.O padrão Th-2 é característico ao nascimento e várias respostas imunes a alergenos são já detectadas.Logo após, e durante os primeiros anos de vida, a resposta imune vai sendo modificada e a expressão de citocinas Th-1 aumenta, bem como anticorpos da classe IgG, particularmente IgG1.Este desvio da resposta imune ocorre mais rapidamente para antígenos alimentares do que para os inalatórios e muito mais prontamente em não atópicos do que em atópicos.Portanto o padrão Th-1 contrabalança o Th-2, que é particularmente atópico, e se caracteriza principalmente pelo aumento do IFN-g(interferon gama).

O padrão Th-2 pode aumentar nos primeiros anos devido à exposição da criança ao meio ambiente, a alimentação, a infecção por vírus, a fumaça de cigarro, e a dominância deste padrão pode ser reinforçada a cada reexposição ao mesmo antígeno, em um processo descrito como “locking” da resposta imune a um determinado padrão polarizado de resposta15.

Percebe-se a este nível, que a intervenção precoce sobre o sistema imune deve se dar nesta fase inicial do desenvolvimento, ou antes, na fase fetal e que o importante é estimular o padrão Th-1 que contrabalança favoravelmente ao Th-2, o que pode ser feito mediante estímulos específicos ou o controle de se evitar maiores estímulos ao Th-2.

Exposição ao Ambiente Doméstico


Existe a sugestão, embora isto seja discutível, de que a exposição materna a alergenos do ambiente durante a gestação tenha importância no desvio Th-2 ao nascimento e além10.No entanto, após o nascimento, é conhecida a associação entre alergenos ambientais e asma16-17, bem como a relação quantitativa entre exposição e sensibilização18, embora também este assunto hoje mereça discussão, pois alguns trabalhos recentes demonstram o contrário, ou seja, grande exposição induzindo tolerância imunológica e falta de resposta antigênica a antígenos de gato19.

Foi demonstrada que a sensibilização a antígenos domiciliares após o nascimento e até os 3 anos de idade é da maior importância, e medidas profiláticas têm que ser tomadas neste período para se evitar principalmente a consolidação da alergia respiratória 20.

Vários estudos prospectivos de prevenção primária de asma e alergias têm sido realizados.O estudo da Ilha de Wight produziu as primeiras indicações de que, mesmo uma modesta modificação no nível de alergenos nas casas das crianças atópicas, pode produzir uma redução da prevalência na sensibilização e crises de asma durante os primeiros anos de vida21.

O estudo MAAS(Manchester Asthma and Allergy Study) prospectivo e randomizado, pré-natal e em paralelo, concluiu que, vivendo em ambiente com poucos alergenos, se reduz o risco de sensibilização primária e desenvolvimento de asma e doenças atópicas nas crianças22.

Em trabalhos anteriores temos demonstrado que, mesmo na doença asmática alérgica instalada, é possível melhorar as provas respiratórias, os sintomas e o consumo de medicamentos somente com medidas de controle ambiental que reduzem os níveis de alergenos no ambiente domiciliar23-25.

Outros estudos como o CHAPS(Childhood Asthma Prevention Study)em Southampton, Inglaterra e o PIAMA(Study on the Prevention and Incidence of Asthma and Mite Allergy) na Holanda estão em andamento e se baseiam no estudo prospectivo de redução de alergenos ambientais e menos patologias alérgicas.

Em relação à exposição ambiental a alergenos de animais domésticos, tais como o cachorro e o gato, alguns trabalhos demonstram a clara associação entre exposição e sensibilização com IgE específica e doença alérgica mais tarde na infância26-27, enquanto outros demonstram, ao contrário, aparente efeito protetor28-29.No momento é difícil explicar estes resultados diferentes entre os estudos, porém estudos prospectivos indicam que níveis baixos de alergenos de gato são associados com risco de sensibilização e parece haver associação entre dose de exposição e resposta, pelo menos nos primeiros anos de vida20.Já aqueles indivíduos expostos a alto nível de alergeno de gato podem inicialmente desenvolver uma resposta IgE, mas depois vão desenvolver uma resposta Th-2 modificada em forma de tolerância e produção de IgG e IgG4 predominante e que levará a diminuição do risco de asma na infância30-31.

Tabagismo materno durante a gestação e nos primeiros anos de vida da criança está correlacionado com aumento de asma diagnosticada por médico, devendo a intervenção precoce atingir a mãe já na gestação7.

Fatores Infecciosos e Doenças Alérgicas

Vírus parainfluenza e sincicial respiratório(VSR) em crianças até 6 anos de idade estão relacionados com aumento de asma mais tarde, mas estes vírus não têm esta influência quando acometem crianças maiores de 6 anos32.

Recentemente se documentou, paradoxalmente, que vírus comuns do resfriado, acometendo crianças de baixa idade, estão correlacionados com menor risco de asma a partir dos 7 anos33.Isto é bastante consistente com o fato, bem documentado, de que crianças que se desenvolvem dentro de grandes famílias ou em creches são menos propensas a apresentar asma mais tarde34.

Endotoxinas bacterianas consistem numa família de moléculas polissacarídeas que são parte integrante da membrana externa de bactérias e têm sido apontadas como estimuladoras de Th-1, resposta que contrabalança os efeitos negativos da resposta Th-2. Pois bem, levantamentos epidemiológicos têm demonstrado que crianças criadas em cidade, quando comparadas com crianças criadas em ambiente rural e expostas a contatos muito mais repetitivos a endotoxinas presentes em currais e outros locais com animais, têm muito mais prevalência de asma.Haveria então um efeito protetor da endotoxina, o que é consistente com a “hipótese higiênica”para explicar menor incidência de patologias alérgicas em crianças de meio rural.De fato o estilo de vida rural, principalmente em fazendas, expõe a criança a contatos com animais em estábulo ou em currais e ao uso de leite não pasteurizado que teriam endotoxinas6,35-39.

Intervenção com Farmacoterapia

A intervenção precoce com farmacoterapia tem suporte no conceito de que, mesmo na patologia já estabelecida,a intervenção secundária na asma evitaria o remodelamento que altera a estrutura tecidual da árvore brônquica e que é um componente irreversível de limitação do fluxo aéreo.Este remodelamento inclui lesão epitelial, hiperplasia e hipertrofia das glândulas mucosas, fibrose de submucosa, hipertrofia e hiperplasia de músculos lisos40.De fato alguns estudos documentam menor efeito de corticóide inalado sobre a asma quando instituídos muitos anos após a sua instalação41-42.

Os recentes Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma do NHI(National Institute of Health) e III Consenso Brasileiro no Manejo da Asma de 200243-44, preconizam que:

-a intervenção precoce com corticosteróide inalado pode controlar a asma e normalizar as funções pulmonares, levantando dúvida, no entanto, se pode alterar o curso natural da doença;

-os antiinflamatórios cromoglicato e nedocromil são terapia alternativa, mas não preferida para a asma persistente leve e moderada e também usados para prevenção antes de exercício ou inevitáveis exposições a alergenos;

-os beta 2 agonistas de ação prolongada, usados em associação com os corticóides inalados, são a terapia preferida para controle em longo prazo e prevenção dos sintomas de asma persistente moderada e grave, sendo também considerados poupadores de corticóide;

-os antileucotrienos montelukaste(para uso em crianças acima de 2 anos) e zafirlukaste(para crianças acima de 6 anos)são terapia alternativa, mas não preferida, para o tratamento de asma persistente leve ou moderada e podem ser usados em combinação com corticóide inalado na asma persistente moderada.

O estudo CAMP(Childhood Asthma Management Program)45, iniciado em 1991 e com duração de 6 anos, observando crianças asmáticas em uso de budesonida ou nedocromil e que ainda continua nos EEUU, concluiu que ambos melhoram as funções pulmonares baseados em escores clínicos e uso da medicação de resgate, embora as provas funcionais respiratórias não tivessem melhorado46.

O estudo multicêntrico PEAK(Prevention of Early Asthma in Kids)foi recentemente iniciado e pretende observar o efeito de corticóide inalado em crianças de 2 a 4 anos e durante 2 anos, e principalmente, concluir se esta terapia continuada em idade baixa pode prevenir asma persistente mais tarde.

Em Belo Horizonte, MG, está sendo desenvolvido um programa de longo prazo aplicado pela Prefeitura em Postos de Saúde e de acordo com a orientação do GINA(Global Initiative for Asthma) da WHO/NHLBI(Organização Mundial da Saúde e National Health Lung and Blood Institute).Neste programa estão engajadas 6.140 crianças com asma persistente e se fornece corticóide inalado para uso constante e beta 2 agonista inalado de resgate, associados à orientação de controle ambiental.O resultado atual tem demonstrado a diminuição em 80% das internações hospitalares para tratamento de asma47.

Até mesmo o uso prolongado de corticóide intranasal pode proteger contra exacerbações da asma48, bem como reduz hiperreatividade brônquica e melhora os sintomas asmáticos49-50, evidenciando o conceito de que as intervenções nas vias aéreas superiores podem influenciar favoravelmente nas vias aéreas inferiores, de acordo com o postulado pelo ARIA Workshop Report(Allergic Rhinitis and Its Impact on Asthma)51.

O estudo ETAC(Early Treatment of the Atopic Child)usando o antihistamínico cetirizina em crianças de 1 e 2 anos de idade e portadoras de atopia por 18 meses, concluiu por menor incidência de asma neste período e por outros 18 meses seguintes, quando comparados com o placebo52, abrindo a perspectiva, aliás, já citada anteriormente53, do uso preventivo de antihistamínico em asma brônquica.

Intervenção com Imunoterapia

Está hoje bastante claro, através de metaanálise, que imunoterapia com alergenos sensibilizantes pode reduzir sintomas de asma e rinite alérgicas, bem como o uso de medicamentos, quando comparados ao placebo(WHO-position paper-1998)54.Temos argumentado que a imunoterapia precoce e antes dos 3 anos de idade leva a mudança do padrão imunológico de Th-2 para Th-1, podendo aí mudar o curso natural da doença alérgica, o que nenhuma das outras intervenções é capaz de fazer55.O estudo multicêntrico europeu denominado PAT(Preventive Allergy Treatment-Study)demonstrou que imunoterapia por 2 anos em crianças portadoras de rinoconjuntivite alérgica pode reduzir o desenvolvimento de asma56. Além disto um tratamento durante 3 anos com imunoterapia específica em crianças asmáticas monosensibilizadas mostrou melhora acentuada dos sintomas e uso de medicamentos, bem como nenhuma nova sensibilização foi demonstrada57.A suspensão da imunoterapia não alterou a evolução favorável de diminuição dos sintomas e uso de medicação nos anos seguintes, demonstrando o efeito duradouro da imunoterapia58.Ao contrário do WHO-position paper-199854, o ARIA-200152 conclui na secção sobre imunoterapia que “altas doses” de alergenos específicos podem ser indicadas como imunoterapia nasal ou sub-lingual, abrindo uma perspectiva para este tipo de tratamento em crianças.

Conclusões

A maioria das doenças alérgicas aparece cedo na vida, antes dos 5 anos de idade.Identificar as crianças propensas a estas patologias e desenvolver mecanismos de se evitar este caminho natural é um dos desafios científicos atuais, e tem grande implicação na prevenção e no tratamento em longo prazo.A história familiar atópica parece ser uma das predisposições mais fortes e, embora não possamos mudar a estrutura genética, podemos prever e até alterar o caminho natural. Evitar a exposição materna a alguns alergenos sabidamente sensibilizantes pode ser um caminho de prevenção, como é o caso de se evitar a exposição a alergenos do cigarro em uso pela mãe.A exposição precoce e permanente a alergenos ambientais, como é o caso de exposição aos ácaros domiciliares, é sabidamente um risco para desenvolver sibilância mais tarde, e podemos fazer controle ambiental da exposição e diminuir ou evitar tal risco; evitar que a criança atópica se alimente de leite de vaca, e deixa-la amamentar ao seio materno o maior tempo possível, é pratica antiga de se evitar doença alérgica.Em contraste, a exposição precoce a antígenos bacterianos cedo na infância, como é o caso das endotoxinas, capazes de estimular o padrão imunológico Th-1 , pode reverter uma tendência a atopia, sabendo-se também que a imunoterapia precoce pode até alterar o curso natural das alergias, revertendo o desenvolvimento de Th-2 para Th-1 do sistema imune.

Definir estratégias de intervenção precoce é política importante de se evitar doenças crônicas, com grande melhora do custo benefício pessoal e de uso de recursos públicos no tratamento de algumas patologias onde se destacam as intervenções precoces na asma.












































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BHTE. 30/01/2003

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Prezados Senhores,

Submeto o trabalho anexo à publicação nesta prestigiada revista.Garanto que o artigo é original, nunca foi publicado, não foi enviado a outra revista e não o será enquanto estiver sendo submetida sua publicação pela Revista Brasileira de Alergia e Imunopatologia, e que não são omitidos qualquer ligação ou acordo de financiamento entre o autor e companhias que possam ter interesse no material abordado no artigo e que a Sociedade Brasileira de Alergia e Imunopatologia passa a ter os direitos autorais, caso o artigo venha a ser publicado.


Ataualpa P.dos Reis

Av. Bandeirantes 1764

30315.000,Belo Horizonte,MG

tel·(31) 3-2219900 e 3225-2433

Fax (31) 3-2218476

Email: alergia@alergiabr.com.br




















Lista de Checagem

  • Carta de submissão assinada
  • Original em 3 cópias impressas
  • Página de rosto com todas informações solicitadas
  • Resumo em Português e Inglês com descritores
  • Texto contendo introdução, métodos, resultado e discussão.
  • Referências bibliográficas no estilo Index Medicus, numeradas por ordem de aparecimento.
  • Lista de checagem preenchida
Notícias
  • Diretor Médico.
  • Professor Convidado de Pós Graduação da UFMG e Santa Casa de Belo Horizonte.
  • Doutor em Imunologia pela
  • Bioquímica da UFMG.
  • Ex-presidente da Soc. Brasileira de Alergia e Imunopatologia-MG.
  • Artigos